Ny forskning kan bidra til færre injeksjoner

Doktorgradsprosjekt med fokus på behandling for våt AMD
Ved: Heidrun E. Lode, ph.d.-kandidat, Oslo Universitetssykehus og Universitetet i Oslo

En av de vanligste øyesykdommene som rammer eldre, er aldersrelatert makuladegenerasjon - AMD. AMD er delt inn i den tørre formen og den mer aggressive våte formen, som begge rammer skarpsynsområdet, makula, og gjør at man får problemer med blant annet å gjenkjenne ansikter, se på fjernsyn og å kunne lese.

Utviklingen av den mest hissige formen, våt AMD, drives av overproduksjon av vekstfaktoren VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor, en stimulerende vekstfaktor for blodårer). I 2005 viste amerikanske forskere at våt AMD kan holdes i sjakk ved å sprøyte en medisin som består av en VEGF-hemmer inn i øyet. Behandlingen brukes også for andre øyesykdommer som veneokklusjoner (blodpropper) i netthinnen og ved øyekomplikasjoner på grunn av diabetes. Denne behandlingen har gjort at langt færre pasienter med våt AMD mister skarpsynet.

En byrde for pasienten og for helsevesenet

Siden våt AMD er en kronisk sykdom må mange av pasientene få en sprøyte i øyet så ofte som hver fjerde til tolvte uke over mange år. Disse gjentatte injeksjonene utgjør en enorm byrde for både pasienter og helsevesenet, og har betydelig økt presset på landets øyeavdelinger, inkludert stadig økende kostnader til legemidlene som brukes til behandlingen. I anbefalingen fra produsentene heter det at legemidlene for øyeinjeksjon skal trekkes opp i sprøyter fra uåpnede ampuller i behandlingsrommet, og at kun én dose trekkes opp per ampulle. Dette leder til tap av dyrbare legemidler og gjør at opptrekket må foregå under ikke-optimale forhold ute på avdelingen.

Øyeavdelingen ved Oslo Universitetssykehus og Universitetet i Oslo initierte derfor et tjenesteinnovasjonsprosjekt hvor øyeleger ved øyeavdelingen har samarbeidet tett med forskere (i Jan Terje Andersens gruppe*) og sykehusapoteket på Ullevål om såkalt magistrell produksjon. Magistrell produksjon betyr at medikamentet produseres på sykehusapoteket, der det trekkes opp fra ampullen under helt sterile forhold og fordeles til flere silikonfrie sprøyter som deretter fraktes til øyeavdelingen.

Valget av silikonfrie sprøyter var ikke tilfeldig, da øyelegene hadde observert at bruk av sprøyter med et tynt lag av silikon, for at de skal gli lettere under injeksjonen, kunne føre til at små silikonperler fulgte med medikamentet inn i øyet til pasientene, og kunne oppleves som vedvarende små «fluer» i synsfeltet. Det er imidlertid vanlig ved alle typer øyeinjeksjoner å ha noen små luftbobler i øyet etter behandlingen, men disse forsvinner som oftest etter noen dager.

Magistrell produksjon med slike silikonfrie sprøyter kan ikke tas i bruk uten videre, de må testes grundig før de kan innføres i klinikken. Dette gjøres bl.a. for å forsikre at legemidlene fungerer som de skal og ikke påvirkes av håndteringen.

En viktig del av dette ph.d.-prosjektet har vært å kvalitetssikre at legemidlene som gis til pasientene ikke endres av opptrekk på sykehusapoteket eller lagring på øyeavdelingen. Vi forsikret oss blant annet om at legemidlene forblir stabile, at de ikke endret struktur og at de kjenner igjen og fanger opp VEGF like godt som ved direkte opptrekk fra ampullen.

Mer fokus på pasienten

Ved å etablere og kvalitetssikre en metode for magistrell produksjon av anti-VEGF legemidler i en sprøyte uten silikonolje, sørget vi for bedre arbeidsflyt ved at helsepersonell kan konsentrere seg om pasienten heller enn å bruke tid på å trekke opp medisinen på behandlingsrommet. Ved at sprøytene forberedes sterilt på sykehusapoteket vil risikoen for infeksjoner i øyet etter en slik prosedyre også reduseres, samtidig som kostnadsbesparelsene er betydelige. Denne teknikken har nå blitt innført ved mange øyeavdelinger både her i landet og også i andre nordiske land.

I løpet av dette arbeidet kom det tydelig frem at det var et behov for en sprøyte som er skreddersydd til øyeinjeksjoner. For selv om enkelte av sprøytene er uten silikonolje er de i utgangspunktet laget for helt andre formål. Ettersom dosene som gis er svært små er det en fordel at sprøyten er veldig nøyaktig for å oppnå nøyaktig dosering. I tillegg ønsket vi at sprøytene skulle være silikonfrie og selvfølgelig egnet for opptrekk og lagring av legemidler.

Denne utfordringen ble løst ved å innlede et samarbeid med det medisinske utstyrsselskapet SSJ Solutions via teknologioverføringsselskapet Inven2, som resulterte i en sprøyte skreddersydd for øyeinjeksjoner. Som del av dette ph.d.-prosjektet gikk disse sprøytene også gjennom omfattende testing for å sikre like god effekt av legemidlene etter opptrekk og lagring. Sprøytene ble nylig godkjent for det europeiske markedet og er forventet å nå ut til klinikk innen kort tid.

Mesteparten av legemidlene brukt i behandling av øyesykdommer som våt AMD er antistoffbaserte, men man vet egentlig veldig lite om hvordan disse legemidlene håndteres av øyet. Antistoffer er kroppens fotsoldater og produseres i store mengder av kroppens immunforsvar, mot fremmedelementer som virus og bakterier, og har en unik evne til å helt spesifikt binde seg til et fremmed element. Antistoffer kan også fremstilles i laboratoriet slik at de binder naturlige proteiner, slik som VEGF.

Færre injeksjoner, bedre virkning

Det vi vet fra litteraturen og egne studier er at det er naturlig veldig lave nivåer av antistoffer i øyet og at disse transporteres relativt fort ut av øyet. Behandlingen må derfor gjentas jevnlig. Det er flere studier som viser at det finnes en reseptor (et mottakermolekyl) i øyet, den neonatale Fc-reseptoren (FcRn), som også finnes flere steder i kroppen, og som fungerer som en regulator av antistoffer (IgG) og sikrer lang levetid og distribusjon i kroppen. I tillegg er reseptoren (FcRn) også viktig for å regulere et annet molekyl i kroppen, nemlig albumin (et transportmolekyl med høy kapasitet), som det naturlig finnes mye av i øyet. Nivåene av reseptoren, antistoffer og albumin har vi blant annet undersøkt ved å bruke immunhistokjemi (en metode for farging av veldig tynne tverrsnitt av øyne slik at vi kan påvise de ulike proteinene under et mikroskop).

Vi har også utviklet mer avanserte metoder som kan måle mengdene av antistoffer og albumin som er til stede i øyet, fra prøver tatt under planlagte operasjoner, som i teorien kan brukes til å måle et hvilket som helst protein i pasienters øyne. Ettersom det tilsynelatende er mer albumin i øyet enn antistoffer, som vist i forsknings-arbeidet, har vi undersøkt albumin som et alternativt bæremolekyl (et molekyl som hjelpe med å transportere og distribuere legemidler). Intensjonen er at reseptoren forhåpentligvis ikke aktivt vil transportere albumin, med legemidler koblet på, ut av øyet, slik som den gjør for antistoffer satt direkte i øyet.

Som et resultat kan det være at virkningstiden til albumin-baserte legemiddelkandidater kan bli forlenget i forhold til dagens strategier, og at injeksjonsbehovet for den enkelte pasient dermed kan bli redusert.

Vi takker Norges Blindeforbund sitt forskningsfond så mye for støtten til dette ph.d.- prosjektet, og offentlig disputas er planlagt tidlig i 2023.

Fakta:

Øyeavdelingen ved Oslo Universitetssykehus
Øyeavdelingen ved Oslo universitetssykehus er landets største og har spesialkompetanse innen alle behandlinger av øyesykdommer, inkludert de nasjonale behandlingstjenestene i øyefaget. Avdelingen har fokus på klinisk forskning med stort pasientgrunnlag og høyspesialisert kompetanse, samt translasjonsforskning og klinikknær laboratorieforskning.
Nettside: Øyeavdelingen - Oslo universitetssykehus (oslo-universitetssykehus.no)

* Jan Terje Andersens gruppe
Jan Terje Andersen er professor i biomedisinsk innovasjon og leder forskningsgruppen «The Laboratory of Adaptive Immunity and Homeostasis». Gruppen er en del av både Oslo Universitetssykehus og Universitetet i Oslo, og har utstrakt ekspertise innen proteindesign med fokus på antistoffer, albumin og deres reseptorer.
Nettside: The Laboratory of Adoptive Immunity and Homeostasis

Sammensatt bilde: Ph.d. kandidat Heidrun E. Lode. Foto: Øystein H. Horgmo og øyeinjeksjon ved Øyeavdelingen. Foto: OUS