Økt kunnskap forbedrer diagnostikken av pasienter med ABCA4-retinopati

Tekst: Senter for Medisinsk genetikk og molekylærmedisin ved Helse Bergen HF – Haukeland universitetssykehus

Sykdomsgenet ABCA4 produserer et protein som er uttrykt i fotoreseptorcellene i netthinnen. Her spiller det en viktig rolle i å transportere bort avfallsstoffer, som dannes i prosessen når lys treffer øyet, og blir omgjort til elektriske signaler som sendes videre til hjernen. Genfeil i ABCA4 kan føre til et defekt ABCA4-protein, som forårsaker opphoping av avfallsstoffer og etter hvert celledød i netthinnen. Blant ABCA4-retinopatier er Stargardt macula dystrofi, også kalt juvenil maculadegenerasjon, regnet som den aller vanligste.

Illustrasjon A) ABCA4-proteinet finnes i netthinnens fotoreseptorceller. Her transporterer det ut avfallsstoffer som dannes når lys treffer øyets lyssensitive pigment Rhodopsin, og lys omdannes til elektriske signaler som sendes videre til hjernen.

Det har blitt identifisert over 2200 genetiske varianter i ABCA4-genet siden det ble oppdaget av Rando Allikmets og hans kollegaer i Maryland, USA, 1997. Ofte kan det være vanskelig å tolke om en variant er årsaken til pasientens sykdom (mutasjon) eller bare en sjelden genetisk variasjon som ikke fører til nedsatt funksjon av ABCA4-proteinet. Det finnes i dag ulike dataverktøy som er utviklet med mål om å kunne forutsi om en genetisk variant er skadelig eller ikke. Forskning har imidlertid vist gang på gang at disse verktøyene ikke er til å stole på og i enkelte tilfeller direkte feil.

For å få finne ut om ABCA4-varianter av usikker betydning er sykdomsgivende, er vi derfor nødt til å utføre en grundig biokjemisk karakterisering av det muterte ABCA4-proteinet.

I en kartleggingsstudie av pasienter med ABCA4-retinopatier i Norge, publisert av forskere både fra Oslo universitetssykehus og Haukeland Universitets sykehus i 2021, ble det identifisert flere ABCA4-varianter av usikker molekylær og klinisk betydning. For å forsøke å avklare om disse variantene er sykdomsgivende eller ikke, ble det satt i gang et nytt forskningsprosjekt våren 2021, ledet av professor Per Knappskog ved Haukeland Universitets sykehus, finansiert av bl.a. RP-foreningen og Norges Blindeforbund.

Illustrasjon B) Et normalt og stabilt ABCA4-protein lokaliseres til såkalte vesikler inne i cellene. Vesikler er små bobler med vegger av cellemembran. På bildet kan en se to celler med cellekjerner farget i blått og ABCA4 i vesikler farget i gult.
Illustrasjon C) Dersom ABCA4-proteinet er defekt og ustabilt på grunn av en genfeil vil det ofte ikke lokaliseres riktig inne i cellen og dermed brytes ned. Dette kan sees som et knudrete og kornete mønster i gult rundt cellekjernen i blått.

Den biokjemiske karakteriseringen av ABCA4-variantene innebærer ulike funksjonelle analyser av de muterte ABCA4-proteinene. Dette gjøres i kunstige cellekultur-systemer, ved at man tvinger cellelinjer i laboratoriet til å produsere muterte ABCA4-proteiner. Dette er analyser/metoder som er utviklet av professor Robert Molday og hans forskningsgruppe ved University of British Columbia i Vancouver i Canada.

For å lære å ta i bruk disse analysene og for å etablere kontakt med et av verdens ledende miljøer for ABCA4-relatert forskning, reiste prosjektets postdoktor, Sigrid Aslaksen, til Canada, til professor Moldays forskningsgruppe i fjor sommer. Her har hun vært i snart ett år og utført en grundig karakterisering av de tidligere identifiserte ABCA4-variantene. Hun fant at flere av variantene høyst sannsynlig er sykdomsgivende, der noen viste seg å ha enten skadelige eller moderat skadelig effekt på ABCA4-proteinet. Hun fant også ut at noen av variantene ikke fører til nedsatt funksjon av proteinet, noe som betyr at det kan være andre uoppdagede ABCA4-varianter som er årsak til pasientenes sykdom, eller at det dreier seg om et annet sykdomsgen for de pasientene hvor disse variantene ble oppdaget. Med en slik inngående kunnskap om alvorlighetsgraden til de ulike ABCA4-variantene kan vi i noen tilfeller gi pasienter med ABCA4-genfeil bedre informasjon om hvor hurtig sykdommen vil utvikle seg. Dette vil videre være viktig for deres yrkesvalg og videre planlegging i livet.

Postdoktor Sigrid Aslaksen har nå to måneder igjen av forskningsoppholdet sitt i Canada, og skal etter dette fortsette sin forskerstilling i Bergen. Hun vil ta med seg kunnskapen om ABCA4-analysene tilbake til Norge og etablere disse analysemetodene her, slik at vi fortløpende kan karakterisere nye ABCA4-varianter, som vi oppdager fremover, i vår diagnostiske utredning av pasienter med ABCA4-retinopati. Dette vil forbedre det nåværende diagnostiske tilbudet for disse pasientene i Norge. En presis diagnostikk og forståelse av de molekylære mekanismene som fører til sykdom, er også helt grunnleggende for eventuell utvikling av fremtidige behandlingsformer.

Norges Blindeforbunds forskningsfond

Både enkeltpersoner, institusjoner eller organisasjoner kan tildeles støtte til øyeforskning, forsknings-/utviklingsarbeid.

Her finner du mer informasjon om hvordan søke Norges Blindeforbunds forskningsfond.